Projekte und Programme

Heterogenität, Evolution und Resistenz bei onkogenen Sarkomen mit Fusionsgenen, die Jugendliche und junge Erwachsene befallen | HEROES-AYA

HEROES-AYA zielt darauf ab, die Herausforderung der Tumorheterogenität (ITH) bei Sarkomen anzugehen, insbesondere bei Sarkomen, die von chimären Fusionsgenen angetrieben werden, die der Schlüssel zur Tumorevolution und Therapieresistenz sind. Durch die Kombination von hochmodernen Multi-omics-, Einzelzell- und räumlichen Analysen sowie präklinischen Modellen wird das Konsortium die ITH in noch nie dagewesener Auflösung erforschen und Schwachstellen zur Überwindung von Therapieresistenz identifizieren. Unter Nutzung der etablierten INFORM- und MASTER-Netzwerke für Präzisionsonkologie wird HEROES-AYA diese Erkenntnisse zur Entwicklung innovativer klinischer Studien und therapeutischer Strategien nutzen, um die Ergebnisse für junge Sarkom-Patienten zu verbessern.

Die Teilprojekte analysieren die Heterogenität innerhalb des Tumors und die klonale Entwicklung bei jugendlichen und jungen erwachsenen Krebserkrankungen mithilfe fortschrittlicher Multi-omics-, digitaler Pathologie- und Bildgebungsverfahren und integrieren diese Daten, um die Hauptfaktoren für die Diversifizierung von FDS zu ermitteln und die Daten öffentlich zugänglich zu machen. Es entwickelt In-vitro- und In-vivo-Modelle zur Identifizierung von Behandlungsschwachstellen bei FDS und schafft einen Rahmen für klinische Studien bei AYAs, um Behandlungsresistenzen anzugehen und die Ergebnisse zu verbessern, indem Erkenntnisse aus früheren Programmstufen genutzt werden.

MiHUBx: Anwendungsfall Digitale Workflow-Integration in der personalisierten Onkologie

Im Rahmen der Initiative Medizininformatik (MII) fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) sechs neue Verbundprojekte, die Digital Progress Hubs in Health. Ziel dieser Projekte ist es, die Datenverfügbarkeit und die Zusammenarbeit in verschiedenen Bereichen des Gesundheitswesens zu verbessern, von der stationären über die ambulante Versorgung bis hin zur Rehabilitation und Nachsorge.

Die enge Verbindung zwischen Forschung und klinischer Versorgung ist für die Behandlung von Krebspatienten auf der Grundlage neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse unerlässlich. Der Anwendungsfall des Medical Informatics Hub in Sachsen (MiHUBx) fokussiert daher auf die Verbesserung der digitalen Vernetzung aller Partner in der personalisierten Medizin. Neben dem reibungslosen Datenaustausch soll die digitale Integration der behandelnden Ärzte und Experten unterstützt und Prozesse beschleunigt werden. Informationen aus unstrukturierten Datenformaten, wie z.B. Arztbriefen, werden über ein gemeinsames Portal zugänglich gemacht und allen Partnern zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus werden Patienten die Möglichkeit haben, auf Informationen zuzugreifen, die auf ihren Behandlungskontext zugeschnitten sind, und sich aktiv an dem Programm zu beteiligen. Auf diese Weise soll das Bewusstsein und die Beteiligung der Patienten gestärkt werden.

Die kontinuierliche Datenerfassung stellt sicher, dass die Ärzte jederzeit über eine umfassende Daten- und Informationsbasis für die Behandlung verfügen. Auch für die Forschung ergeben sich neue Möglichkeiten, Ansätze und Methoden in der personalisierten Onkologie weiter zu verbessern.

Klinische Programme and Netzwerke

DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Programm

Seltene Krebsarten machen fast 25 % der bösartigen Erkrankungen bei Erwachsenen aus. Sie stellen eine unterversorgte Patientenpopulation dar, deren Ergebnisse im Vergleich zu häufigeren Krebsarten ungünstig sind, da das biologische Verständnis unvollständig ist und sie in klinischen Studien nicht ausreichend vertreten sind.

In den letzten Jahren haben das NCT und das DKFZ mit der Etablierung des MASTER-Programms den Grundstein gelegt, um dieser Herausforderung zu begegnen. Diese prospektive Registerstudie setzt umfassende molekulare Analysen, einschließlich Ganzgenom-/Exom- (WGS/WES) und RNA-Sequenzierung (RNA-seq) sowie genomweite DNA-Methylierungsprofile bei Patienten mit fortgeschrittenen seltenen Krebserkrankungen aller Histologien ein, um die klinische Entscheidungsfindung zu unterstützen. Wann immer möglich, umfassen die Analysen auch Massenspektrometrie-basierte (Phosphor-)Proteomik, Ex-vivo-Medikamentenempfindlichkeitsprofilierung und räumliche Auflösung der Immunumgebung. Auf der Grundlage des MASTER-Arbeitsablaufs, zu dem auch ein multizentrisches molekulares Tumorboard (MTB) gehört, geben wir klinisch relevante Behandlungsempfehlungen, die eine diagnostische Neubewertung und eine molekular informierte Behandlung umfassen. Die empfohlenen Therapien führten zu einer signifikanten Verbesserung der Ergebnisse, was das Potenzial einer molekular geleiteten Behandlung zur Verbesserung der Behandlung von Patienten mit seltenen Krebsarten verdeutlicht. Auf der Grundlage des MASTER-Programms haben mehr als 100 Forschungsprojekte Gestalt angenommen. Zu den Beispielen, die von PIs der Abteilung geleitet werden, gehören:

• Bewertung des Potenzials umfassender genomischer und epigenomischer Analysen bei Krebs unbekannter Herkunft für die Entwicklung molekularer Therapien
• Untersuchung der therapeutischen Relevanz von NRG1-Fusionen bei KRAS-Wildtyp-Pankreaskrebs
• Entwicklung einer auf maschinellem Lernen basierenden klinischen Entscheidungshilfe für die molekular informierte Frühbehandlung von Sarkomen und neuroendokrinen Neoplasien

RATIONALE

RATIONALE ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie, die die klinischen Auswirkungen einer umfassenden genomischen, epigenomischen und transkriptomischen Analyse, wie sie im DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Programm etabliert wurde, bei Patienten mit fortgeschrittenen seltenen Krebserkrankungen untersucht. Die Patienten werden einem von zwei Armen zugeteilt, in denen molekulare Tumorprofile, die durch WGS, RNA-seq und DNA-Methylierungsprofile erstellt wurden, den behandelnden Ärzten entweder sofort oder bei Fortschreiten der Standardbehandlung zur Verfügung gestellt werden. Die MTB-Empfehlungen umfassen passende molekular stratifizierte klinische Studien und Anträge auf Kostenerstattung für die Off-Label-Anwendung. Als primären Endpunkt untersuchen wir das progressionsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben, die Gesamtansprechrate und die Krankheitskontrollrate sowie die Toxizität und die von den Patienten berichteten Ergebnisse. Darüber hinaus wollen wir das Spektrum der multidimensionalen Charakterisierung seltener Krebsarten erweitern, um klinisch verwertbare Profile zu ermitteln, indem wir massenspektrometriebasierte (Phosphor-)Proteomik, Ex-vivo-Profilierung der Arzneimittelempfindlichkeit und räumlich aufgelöste Proteomanalysen in einer Untergruppe von Patienten integrieren.